Erbliche Netzhauterkrankungen bilden eine große und genetisch außerordentlich heterogene Gruppe seltener Erkrankungen. Zu ihnen gehören unter anderem Retinitis pigmentosa (RP), Leberʼsche kongenitale Amaurose (LCA), Stargardt-Erkrankung, Achromatopsie, Choroideremie und X-chromosomale Retinoschisis.
Inzwischen sind mehr als 330 krankheitsrelevante Gene beschrieben. Diese genetische Vielfalt und damit unterschiedlichste Ursachen mit ähnlichen Auswirkungen auf das Sehvermögen sind eine der größten Herausforderungen für die Entwicklung wirksamer Medikamente.
In den vergangenen Jahren hat sich das Forschungsfeld jedoch deutlich verändert. Während erbliche Netzhauterkrankungen lange Zeit überwiegend symptomatisch oder gar nicht behandelt werden konnten, stehen heute erstmals Therapien oder zumindest experimentelle Therapieansätze zur Verfügung, die direkt an der genetischen Ursache oder an den molekularen Krankheitsmechanismen ansetzen. Besonders intensiv untersucht werden Gentherapien, Gen-Editing, Antisense-Oligonukleotide (ASOs) oder andere RNA-Therapien, optogenetische Verfahren, in geringerem Maße auch implantierbare Chips und Zelltherapien [Uyhazi, et al., Lancet 2026].
Gentherapie
Der entscheidende Durchbruch erfolgte mit der Zulassung von Voretigene Neparvovec (Luxturna) für Patienten mit biallelischen RPE65-Mutationen. Damit wurde erstmals eine Gentherapie für eine erbliche Netzhauterkrankung zugelassen. Die US-amerikanische FDA erteilte die Zulassung im Dezember 2017; die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) folgte 2018; Japan 2023.
Die klassische Gentherapie versucht, eine funktionsfähige Kopie eines defekten Gens in die betroffenen Netzhautzellen einzuschleusen. Hierfür werden häufig Adeno-assoziierte Viren (AAV) verwendet.
Nach dem Erfolg von Luxturna wurden und werden zahlreiche weitere Gentherapien untersucht. Beispiele sind:
- RPGR bei X-chromosomaler Retinitis pigmentosa
- ABCA4 mithilfe von dualen Vektoren bei Stargardt-Erkrankung
- CEP290 bei LCA10
- PDE6A und PDE6B oder CNGA1 bei Retinitis pigmentosa
- RLBP1 bei seltenen Stäbchen-Zapfen-Dystrophien
- CHM/REP1 bei Choroideremie
- CNGA3 und CNGB3 bei Achromatopsie
- RS1 bei X-chromosomaler Retinoschisis
- GUCY2D und LCA5 bei Formen der Leberʼschen kongenitalen Amaurose
Antisense-Oligonukleotide
Eine zweite wichtige Entwicklung sind Antisense-Oligonukleotide. Diese kurzen RNA-ähnlichen Moleküle können die Verarbeitung bestimmter RNA-Moleküle verändern und dadurch krankheitsverursachende genetische Veränderungen teilweise eliminieren.
Besonders weit entwickelt ist dieser Ansatz bei CEP290/LCA10 mit Sepofarsen. Die bisherigen Studien zeigten interessante biologische und teilweise funktionelle Effekte, allerdings konnte eine größere Phase-III-Studie den entscheidenden statistischen Wirksamkeitsnachweis nicht erbringen. Ein weiteres Beispiel ist das Ultevursen, eine Antisense-Oligonukleotid-Therapie bei bestimmten Mutationen im USH2A-Gen (Retinitis pigmentosa oder Usher-Syndrom Typ II).
Eine aktuelle Übersichtsarbeit von 2025 beschreibt ASOs [Krey-Grauert I, et al., Med Genet. 2025] als einen der wichtigsten Ansätze für präzise, mutationsabhängige Therapien von IRDs. Der Vorteil liegt darin, dass sie wesentlich flexibler als klassische Genersatztherapien eingesetzt werden können.
Optogenetik und Zelltherapie
Für Patienten, bei denen bereits viele Fotorezeptoren zerstört sind, reichen klassische Genersatztherapien nicht mehr aus. Deshalb werden auch optogenetische Verfahren untersucht. Dabei werden verbliebene Netzhautzellen genetisch so verändert, dass sie lichtempfindlich beziehungsweise wieder lichtempfindlich werden. Dieser Ansatz ist unabhängig davon, welches ursprüngliche Gen die Erkrankung verursacht hat, und könnte deshalb prinzipiell für größere Patientengruppen interessant sein.
Parallel dazu werden Fotorezeptor- und Stammzelltherapien entwickelt. Hier sollen zerstörte Netzhautzellen ersetzt werden. Diese Verfahren befinden sich allerdings überwiegend noch in frühen Entwicklungsphasen. 2025 haben erste klinische Programme zur Fotorezeptor-Ersatztherapie [OpCT-001, NCT06789445; BlueRock Therapeutics] begonnen.
Die wichtigsten Ansätze 2026
RPGR-Gentherapie bei X-chromosomaler Retinitis pigmentosa
RPGR gehört zu den am weitesten entwickelten Genersatzprogrammen. Mehrere klinische Studien haben die Wirksamkeit und Sicherheit untersucht. Zwei RPGR-Programme haben bereits den Übergang in Phase III geschafft (NCT04794101, NCT04671433 und NCT03584165). Eine Zulassung bei der FDA ist beantragt, Vorgespräche mit der EMA laufen.
ATSN-201 bei X-chromosomaler Retinoschisis
Hier wird das Medikament mittels einer peripheren subretinalen Injektion weit außerhalb des Zentrums injiziert, und der Vektor breitet sich millimeterweit über die ursprüngliche Injektionsblase hinaus seitlich aus und dient somit dem Schutz der Fovea, die bei diesem Verfahren nicht chirurgisch vom Untergrund abgelöst werden muss. Auch dieses Programm hat es in eine – bereits laufende – Phase-III-Studie geschafft.
ATSN-101 GUCY2D-Mutation bei LCA1 (Leberʼsche kongenitale Amaurose)
In der Phase-1/2-Studie zeigten Patienten, die eine hohe Dosis erhielten, eine 100-fache Steigerung der Lichtempfindlichkeit im FST (circa 20 Dezibel Verbesserung im Full-field Stimulus Threshold Test). Viele Teilnehmer berichteten von einer schnellen und drastischen Verbesserung des Nacht- und Tagsehens sowie einer besseren Orientierung im Raum, eine Phase-III-Studie ist initiiert.
Dual-Hybrid-Plattform
Herkömmliche Adeno-assoziierte virale Vektoren (AAV), die als Transportmittel für funktionierende Gene dienen, haben eine strikte Kapazitätsgrenze: Sie können DNA-Frachten von maximal etwa 5 Kilobasen (kb) Länge aufnehmen. Viele schwere Netzhauterkrankungen beruhen jedoch auf Mutationen in Genen, die deutlich größer sind.
Mittels Dual-Hybrid-Plattform wird das Gen in zwei Hälften geteilt und in zwei separate AAV-Vektoren verpackt. Beispiele sind AAVB-081, AAVB-039 und SB-007.
OCU400 bei Retinitis pigmentosa
OCU400 verfolgt einen genunabhängigen Ansatz und ist besonders interessant, weil damit verschiedene genetische Ursachen der RP adressiert werden sollen. Das Programm hat die Phase III erreicht.
SPVN06
SPVN06 von SparingVision verfolgt ebenfalls einen genunabhängigen Ansatz. Die Therapie basiert auf der Expression des Rod-derived Cone Viability Factor und soll das Überleben sogenannter Zapfen fördern. Eine Phase-I/II-Studie läuft.
EDIT-101
Die CRISPR-basierte Therapie bei CEP290/LCA10 stellt einen Schritt in Richtung echter Genom-Editierung innerhalb der Netzhaut dar. Das Programm ist pausiert, wohl auch aufgrund mangelnder Finanzierungsmöglichkeiten.
ASO-Therapien
Antisense-Oligonukleotide werden zunehmend als personalisierte Therapieoption für bestimmte Mutationen betrachtet. Die Entwicklung ist besonders für Erkrankungen interessant, bei denen eine klassische AAV-basierte Gentherapie wegen der Größe oder des Aufbaus des betroffenen Gens nicht optimal funktioniert. Das Programm Sepofarsen durchläuft im Moment eine Phase-III-Studie.
Zusammenfassung
Die Forschung bei erblichen seltenen Netzhauterkrankungen hat sich von einem überwiegend experimentellen Feld zu einem klinisch etablierten Entwicklungsgebiet gewandelt. Je nachdem, welche Kriterien angelegt werden, kommt eine Suche 2026 in den Portalen wie clinicalTrials.gov oder den europäischen Registern auf mehrere Hundert klinische Studien in dieser Indikation.
Dr. med. Tobias Peters, Sprecher DOG-AG Klinische Studienzentren, Studienzentrale Auge und Ohr, Universitätsklinikum Tübingen